Cefiderocol: Chiến Binh "Ngựa Thành Troy" Trong Kỷ Nguyên Vi Khuẩn Đa Kháng

Cefiderocol: Chiến Binh "Ngựa Thành Troy" Trong Kỷ Nguyên Vi Khuẩn Đa Kháng

1. Giới thiệu tổng quan

Cefiderocol là một kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin siderophore dạng tiêm, được phát triển bởi Shionogi & Co., Ltd. (Nhật Bản). Đây là một loại kháng sinh mới được thiết kế đặc biệt để giải quyết tình trạng nhiễm khuẩn do các vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc (MDR) và kháng carbapenem, bao gồm cả những chủng sinh men carbapenemase.

Điểm đặc biệt nhất của Cefiderocol là cơ chế xâm nhập độc đáo vào tế bào vi khuẩn, giúp nó vượt qua các hàng rào đề kháng mà nhiều loại kháng sinh khác (kể cả các carbapenem hay cephalosporin thế hệ mới) đã thất bại.

2. Cơ chế tác động: Chiến thuật "Con ngựa thành Troy"

Cefiderocol sở hữu một cấu trúc hóa học lai tạo độc đáo, tương đồng với cả ceftazidime (thế hệ 3) và cefepime (thế hệ 4), nhưng có thêm một nhánh catechol ở vị trí C-3. Cơ chế tác động của thuốc dựa trên hai mũi nhọn chính:

1. Cơ chế xâm nhập kiểu "Siderophore" (Ngựa thành Troy):
   • Phần đuôi catechol của Cefiderocol có khả năng tạo phức (chelate) với sắt tự do trong môi trường.
   • Vi khuẩn Gram âm cần sắt để sinh trưởng và có các kênh vận chuyển sắt chủ động trên màng tế bào. Cefiderocol "ngụy trang" bằng cách gắn với sắt, khiến vi khuẩn lầm tưởng và chủ động vận chuyển phức hợp thuốc-sắt này qua màng ngoài vào khoang chu chất.
   • Nhờ cơ chế này, Cefiderocol đạt nồng độ cao trong khoang chu chất, vượt qua được cơ chế đề kháng do mất kênh porin (kênh vận chuyển thụ động) thường thấy ở vi khuẩn kháng thuốc.
2. Ức chế tổng hợp thành tế bào:

Sau khi vào bên trong, Cefiderocol tách khỏi sắt và gắn vào các Protein gắn Penicillin (PBPs), chủ yếu là PBP3, gây ức chế tổng hợp peptidoglycan và tiêu diệt vi khuẩn.

Hình 1. Cấu trúc hóa học của kháng sinh Cefiderocol và đặc tính của các thành phần cấu tạo

Hình 2. Những điểm khác biệt trong tác dụng kháng khuẩn giữa cefiderocol và các kháng sinh nhóm β-lactam khác. Khác với hầu hết các β-lactam, cefiderocol có thể xâm nhập vào vi khuẩn thông qua hệ thống vận chuyển sắt-siderophore và có tính thấm cao hơn qua các kênh porin. Hơn nữa, ái lực gia tăng đối với các PBP (Protein gắn Penicillin) cùng với việc ít bị đào thải qua các bơm đẩy (efflux pumps) cũng góp phần làm tăng cường hiệu quả ức chế vi khuẩn của thuốc.

3. Phổ kháng khuẩn và Ưu/Nhược điểm

Ưu điểm (Phổ tác dụng trên Gram âm)

Cefiderocol thể hiện hoạt tính mạnh mẽ và ổn định trước hầu hết các loại men phân hủy kháng sinh (β-lactamase) của vi khuẩn Gram âm:

• Hoạt tính trên vi khuẩn đa kháng: Có hiệu quả cao trên Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, và Stenotrophomonas maltophilia kháng carbapenem, đồng thời vẫn an toàn và có khả năng dung nạp như các kháng sinh cephalosporin khác.
• Bền vững với men phân hủy: Cefiderocol bền vững với cả 4 lớp men β-lactamase theo phân loại Ambler: Lớp A (ESBLs, KPC), Lớp C (AmpC), Lớp D (OXA) và là tác nhân đầu tiên có hoạt tính chống lại các men β-lactamase lớp B. Đây là điểm vượt trội của Cefiderocol so với các phối hợp mới như ceftazidime-avibactam hay ceftolozane-tazobactam.

Nhược điểm và Hạn chế

• Vi khuẩn Gram dương: Cefiderocol có hoạt tính kém hoặc không có hoạt tính trên vi khuẩn Gram dương như Staphylococcus aureus hay Enterococcus faecalis.
• Vi khuẩn kỵ khí: Thuốc ít hoặc không có tác dụng trên các vi khuẩn kỵ khí như Bacteroides spp. hay Clostridium difficile.

4. Bằng chứng lâm sàng

Trong thử nghiệm lâm sàng pha 2 (APEKS-cUTI) so sánh với Imipenem/Cilastatin trên bệnh nhân nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp (cUTI):

• Hiệu quả: Cefiderocol đạt tiêu chí không thua kém (non-inferiority) và thậm chí cho thấy sự vượt trội hơn so với Imipenem/Cilastatin về tiêu chí tổng hợp (đáp ứng lâm sàng và vi sinh).
• Tỷ lệ sạch khuẩn: Tỷ lệ sạch khuẩn của Cefiderocol cao hơn đáng kể (73%) so với Imipenem/Cilastatin (56%).

5. Tác dụng không mong muốn (ADR)

Cefiderocol được dung nạp khá tốt, an toàn tương tự các cephalosporin khác.

• Tác dụng phụ thường gặp: Rối loạn tiêu hóa (tiêu chảy, táo bón, buồn nôn, đau bụng) và các phản ứng tại chỗ tiêm (đau, viêm tĩnh mạch)
• Lưu ý đặc biệt:
  • Trong thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ nhiễm Clostridium difficile ở nhóm dùng Cefiderocol thấp hơn so với nhóm dùng Imipenem/Cilastatin.
  • Có ghi nhận về tăng men gan và phát ban nhưng thường ở mức độ nhẹ.

6. Đối tượng sử dụng và vị trí trong điều trị

Cefiderocol được định vị là "vũ khí để dành" và nên được cân nhắc sử dụng cho:

• Bệnh nhân trưởng thành bị nhiễm trùng nặng do vi khuẩn Gram âm hiếu khí.
• Các trường hợp nhiễm khuẩn đa kháng (MDR) hoặc kháng rộng (XDR) mà các lựa chọn điều trị khác hạn chế, đặc biệt là nhiễm trùng do A. baumannii, P. aeruginosa kháng carbapenem hoặc vi khuẩn đường ruột sinh men metallo-β-lactamase.
• Các chỉ định tiềm năng bao gồm: Nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp (cUTI), viêm phổi bệnh viện (HAP), viêm phổi thở máy (VAP) và nhiễm trùng huyết.

Tóm lại, sự xuất hiện của Cefiderocol đánh dấu một bước tiến đột phá trong y học hiện đại, mang đến 'tia hy vọng cuối cùng' cho những bệnh nhân nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng thuốc và kháng carbapenem đang rơi vào bế tắc điều trị. Với cơ chế xâm nhập 'Con ngựa thành Troy' độc đáo giúp vượt qua các hàng rào đề kháng kiên cố nhất của vi khuẩn, Cefiderocol xứng đáng là một vũ khí chiến lược trong kho tàng kháng sinh. Tuy nhiên, để bảo tồn sức mạnh của 'chiến binh' này lâu dài, việc sử dụng thuốc cần tuân thủ nghiêm ngặt các nguyên tắc quản lý kháng sinh, đảm bảo đúng người, đúng bệnh và đúng liều lượng.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Zhanel, G. G., Golden, A. R., Zelenitsky, S., et al. (2019). Cefiderocol: A Siderophore Cephalosporin with Activity Against Carbapenem-Resistant and Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacilli. Drugs, 79(3), 271–289. https://doi.org/10.1007/s40265-019-1055-2

2. Ito, A., Sato, T., Ota, M., et al. (2018). In Vitro Antibacterial Properties of Cefiderocol, a Novel Siderophore Cephalosporin, against Gram-Negative Bacteria. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 62(1), e01454-17. https://doi.org/10.1128/AAC.01454-17

3. Portsmouth, S., van Veenhuyzen, D., Echols, R., et al. (2018). Cefiderocol versus imipenem-cilastatin for the treatment of complicated urinary tract infections caused by Gram-negative uropathogens: a phase 2, randomised, double-blind, non-inferiority trial. The Lancet Infectious Diseases, 18(12), 1319–1328. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30554-1

ThS. Nguyễn Yên Hà

ThS. Nguyễn Xuân Tú